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生物类似药 VS. 化学仿制药

发布日期:2021-05-27


生物类似药和化学仿制药虽然都有着共同的目标—治病救人,并且都属于仿制药类别,但是两者显著不同。相比于化学仿制药,生物类似药主要有“两高”的特点:即技术门槛高、投资门槛高。一般认为生物类似药研发通常需要8-10年,比化学药仿制药3-5年要长很多。世界最大的仿制药公司之一、著名跨国药企诺华旗下的山德士认为一种典型的化学仿制药的仿制成本为2-3百万美元,而对于生物类似药而言,这一数字则高达0.75-2.5亿美元,两者相差约百倍。尽管上述研发所需的时间和金钱成本在不同的报道会有所不同,但是没有争议的是:生物类似药比化学仿制药所需时间更长,投资成本更高。上述的不同,是由于两类药的诸多不同造成的,本文就力图探讨两者的不同之处。


表1 原创化学药与生物药的差异


化学药 生物药
产品本身的差异 化学合成 通过细胞或生物体生物合成
低分子量 高分子量
理化性质确定 理化性质复杂
稳定 对热敏感
单一分子实体,高度化学纯 非均一混合物,理化性质易变,难以标准化
可以不同方式给药 通常注射给药
通过毛细血管快速进入循环系统 更大的分子,主要通过淋巴系统进入循环系统,易于发生蛋白水解
可分布于任何器官/组织 通常只分布于血浆和/或胞外体液
通常有特定的毒性 绝大多数为受体介导的毒性
通常无抗原活性 通常有抗原活性
生产过程的差异 通过化学分析方法可以完全表征 难以表征
易于纯化 纯化过程长且复杂
污染通常易于避免,容易检测并去除污染物 更易混有污染物,检测更难,去除通常不太可能
生产过程与环境的微小变化对产品质量没有影响 产品质量对于生产过程与环境的微小变化非常敏感


要想了解生物类似药和化学仿制药的差异,首先需要弄清楚原研生物药和化学药的差别,表1就系统总结了两者的差别。表2则总结了生物类似药和化学仿制药的主要区别。


表2 生物类似药、化学仿制药与原研生物药之比较


过程 原研生物药 生物类似药 化学仿制药
生产制造过程 通过细胞或生物体生物合成 通过细胞或生物体生物合成 化学合成
对生产过程的变化敏感:昂贵的特定生产设施 对生产过程的变化敏感:昂贵的特定生产设施 对生产过程的变化不大敏感
很难重复性生产 很难重复性生产 易于重复性生产
临床实验过程 包括I-III临床实验 包括I-III临床实验 通常只需I期临床实验
上市后仍需进行药品安全监测(IV临床) 上市后仍需进行药品安全监测(IV临床) 审批时间更短
监管过程 需要证明“可比性” 需要证明“相似性” 在欧美,注册过程简化
目前不要求自动替代 通常不允许自动替代 允许自动替代


小分子化学药通常是化学合成的,而大分子生物药则通常是生物合成的。两者在源头的不同就直接导致两者在结构、成分、生产方法和设备、知识产权、配方、保存方法、剂量、监管方式以及销售方式均有不同。和合成的小分子化学药相比,生物药在分子大小上要大一百至上千倍。比如抗体药分子量高达15万道尔顿,而化学药通常不到1000道尔顿。有的报道将小分子化学药的大小比作一辆自行车,而生物药的个头则相当于一架飞机,其实两者的区别不仅仅是分子大小的差别,更重要的是生物药的分子结构要远比化学药复杂,比如蛋白类药有一级结构(氨基酸序列)和二级结构(如α螺旋、b折叠等)以及更复杂的三级结构。有些生物药,蛋白分子间三级结构的稳定结合还会形成四级结构。更为复杂的是,在生物合成后这些生物药的结构通常会有翻译后修饰(即PTM),包括糖基化、磷酸化等,而这些修饰,不同批次的生物药也会不尽相同。而这些变化对于生物药的生物活性可能是很关键的。尽管生物药和化学药的不同点很多,但是笔者认为最核心和最重要的区别有两点:对于生物药而言, 必需同时至少具备两个条件: 生物体合成和大分子。有些小分子化学药也可以采用生物合成方法;而现在的多肽合成技术可以化学合成高达超过100个氨基酸,分子量可以上万道尔顿,但是即使是这么大的多肽(或者说是小蛋白)也算不上生物药。


由于生物药更大的分子量和复杂的结构,生物药的表征面临很大的挑战。尽管随着现代科技的进步,分析表征生物药的技术手段越来越先进,但是由于上述的特点,即使全世界可能有的最先进的仪器设备全用上,也不可能将生物药的结构等特性完全表征清楚。这些特点也注定生物类似药不可能完全和原研药一模一样,即使是同一家公司生产的同一种生物药,不同批次也会有差异,即使是同一批次,在储存、流通的过程中,生物药(尤其是蛋白类药物)的结构和活性也不可避免的会有所变化。对于生物类似药生产商而言,由于知识产权保护等多种原因,原研药公司所采用的生产工艺甚至是所采用的细胞系都会不清楚,这就更导致生物类似药与原研药不会一样。另外,对于生物药而言,其生产及流通过程更加复杂,要求也更高,有许多步骤,细胞培养的条件(温度和营养)、产品的加工、纯化、储存和包装等各个环节都会影响产品的生产,整个过程中的微小差别都可能会对最终产品的质量、纯度、生物特性以及临床效果产生较大的影响。正由于上述种种原因,虽然化学仿制药的英文是generic drug,但是生物类似药并非是biogeneric,而是biosimilar,因为生物类似药只可能与原研药“相似”(similar),绝无可能一样。


然而对于传统的小分子化学药而言,一般都有非常确定而且稳定的化学结构,现有的分析方法(比如红外、核磁共振、X-射线衍射、质谱等)足以将其化学结构完全搞清楚。所以,总的来说生物药的生产对于其生产条件的要求远比化学药苛刻,当然生产成本也更高,而且生物药的临床前和临床阶段的研发成本也更高,因为监管机构(尤其是在欧美)要求生物类似药生产商提供足够的临床数据充分证明生物类似药和原研药有一样的临床疗效,这也导致生物类似药在获批上市前的仿制成本往往是化学药的上百倍。也正是由于生物类似药高昂的仿制成本和生产成本,一般生物类似药和原研药相比,只能降价10-30%,而化学仿制药则可高达80%甚至更高的比例(这一点对于印度制造的化学仿制药尤其如此),所以化学原研药一旦专利过期,就会受到仿制药的猛烈冲击,销售额会大幅度下降,而化学仿制药也会很快抢占市场(这一点,此前的药王立普妥Lipitor就是明证),而生物原研药则在专利过期后,其销量受仿制药的影响较小。生物药和化学药的另外一个重要区别是它们的免疫原性,几乎所有的治疗性蛋白都会在人体内产生抗体。它们会通过中和内源性因子而降低活力甚至诱发严重的副作用。


生物类似药和化学仿制药另外一个区别还反映在上市后的监管上,化学仿制药由于和原研药结构相同,且结构简单,欧美监管机构允许药剂师可以自主用化学仿制药替换原研药(即:自动替换政策, 或可替换, interchangeability),无需通知开处方的医生。而对于生物类似药,在欧盟,法规明确要求不允许自动替换。就目前美国FDA已经正式发布的有关生物类似药的指南来看,biosimilar又可以分为两类: 1)和原研生物药高度相似的普通biosimilar; 2)  interchangeable biosimilar。


可以自动替换的生物类似药比普通生物类似药要求更为严格,迄今为止FDA才批准了一个生物类似药,且不允许自动替换,笔者预计至少在未来的3-5年很难有可自动替换的生物类似药在美国获批上市。


对于自动替换政策笔者认为有必要多说几句:interchangeable其实如果翻译成自动替换就会造成歧义,其实interchangeable并不是自动化系统真的“自动”替换的,而是根据美国的法规,药店或医院的药剂师可以根据自己的知识和经验来判断处方药是否可以替换。以上述美国生物类似药的独苗(即2015年3月批准的山德士的 Zarxio (filgrastim-sndz))为例,如果一个美国医生开的处方是安进的Neupogen,药剂师就不能自作主张用Zarxio来替换,因为Zarxio不是interchangeable biosimilar。而如果Zarxio是interchangeable biosimilar,药剂师则可以不用知会开处方的医生就可以用Zarxio来替换Neupogen。如上所属,迄今为止FDA尚未批准任何一种interchangeable biosimilar。由于生物药的高度复杂性,生物类似药能做到和原研药高度类似已经很不容易,如果要做到和原研药一样的可替换的生物类似药难度不是一般的大,达到什么样的标准才算interchangeable biosimilar,目前FDA尚未出台明确的指南,相信出台这样的指南也不是一件容易的事。


因此,相较于化学药,更加复杂并且通常也更加昂贵的生物药进入市场也面临更大的挑战,尤其是对于低收入水平的发展中国家而言。目前在中国,本土生物药(绝大多数是所谓的第一波生物类似药,如干扰素、生长因子等)在总的药物市场所占比例较小,而在欧美,获批的创新生物药数量近几年基本占获批新药总量的三成左右(在美国,如果算上FDA下属CBER批的生物药,这个比例更高一些),由于生物药价格一般更高,生物药的市场份额在全球不断快速上升。就全球而言,目前生物类似药还基本处于起步阶段,生物类似药目前所占市场份额可以说还微不足道,但是,业界普遍认为,未来10-15年是生物类似药的黄金发展期,据医药领域世界顶级咨询公司IMS Health预测,至2020年,生物类似药的年销售额有望达到250亿美元,约占生物药市场份额的10%。因此,面对如此大的蛋糕,我国做为仿制药大国,面对如此良机,我国药企有条件的自然要上马生物类似药,没有条件的想方设法也要上,所以现在我国在研生物类似药数量(主要是临床前阶段)已经超过美国,成为全球第一(据汤森路透数据),这么多生物类似药如果只靠中国市场,显然消化不了,以后进军欧美国际市场相信会是中国本土一些有实力药企的必然选择。但是,欧美尤其是全球药品第一大市场美国对生物类似药的监管非常严格,所以中国药企都知难而退,尤其对于难度最大含金量也最高的单克隆抗体的生物类似药,迄今没有一个来自中国的单抗生物类似药在美国开始临床试验,整个大中华地区也只有台湾的喜康(JHL)拿下欧洲,率先在欧洲开始临床试验自己的rituximab生物类似药(即利妥昔单抗)JHL1101。


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